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大自然中，蜜蜂会通过“thermo-balling”行为来杀死敌军大黄蜂，也就是源源不断聚集而来的蜜蜂会包裹住这只“大魔王”，将其体温升高至致命水平从而将其杀害。与此“蜂群反应”类似，蝗灾作为我国历史上三大自然灾害之一，以其成群聚集性和极强的破坏力而臭名昭著。这种昆虫的集体行为往往依赖于自组织过程，通过释放引诱信号，少数个体可以启动整个种群的聚集。

中性粒细胞也表现出类似的“蜂群”（Swarm）模式。通常情况下，中性粒细胞在哺乳动物的血液中“巡逻”，当其他组织内免疫细胞局部监测无法控制炎症或感染时，它们会离开血管并渗透组织，搜寻受损细胞和入侵的病原体。因此，中性粒细胞浸润和聚集是急性组织炎症和感染的主要病理学特征。在这一反应中，成百上千的中性粒细胞显示出高度定向趋化、细胞间信号传递和簇形成的协调顺序阶段。其中，中性粒细胞通过分泌利用细胞表面表达的G蛋白偶联受体（Gprotein–coupledreceptors,GPCR）作用于邻近细胞的引诱剂，以这种细胞间通讯形式来协调它们作为一个群体搜寻病原体。然而，如何终止这种“蜂群反应”，以避免中性粒细胞的不受控积聚和过度炎症的内在机制目前尚不清楚。

近日，来自德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的TimLmmermann团队在Science杂志上发表了一篇题为Neutrophilsself-limitswarmingtocontainbacterialgrowthinvivo的文章，在这项研究中，作者描述了受感染组织中中性粒细胞集体自组织的一种细胞内在终止机制，即GPCR脱敏作为负反馈控制机制来阻止中性粒细胞在群体聚集中的迁移行为，干扰脱敏过程虽然能使得中性粒细胞扫描更大受感染组织以搜寻病原体，但同时也使得抑制细菌增殖的过程受到阻碍。总之，研究强调了GPCR脱敏在中性粒细胞的组织导航和宿主防御中的作用。

为了解决中性粒细胞“蜂群反应”的终止问题，作者首先研究这一过程中是否发生主动脱敏现象，即通过靶向GPCR激酶（GRKs）来干扰GPCR脱敏。由于中性粒细胞表达四种GRK亚型（GRK2、GRK3、GRK5和GRK6），作者分别构建了敲除单个GRK或完整GRK家族的中性粒细胞的小鼠品系。为了确定与集群功能相关的GRK亚型，作者在趋化性分析中对对照组和Grk缺陷的中性粒细胞进行成像，并分析了它们对不同梯度的主要引诱剂LTB4和CXCL2的迁移反应。在所有单一的Grk缺陷细胞中，只有缺乏GRK2（Grk2–/–）的中性粒细胞表现出明显不同的行为，尤其是在诱导后期，Grk2–/–细胞不像野生型一样停止运动，而是仍以极性形态高速运动（见图1），提示GRK2在这一过程中的主导作用。随后，作者利用一个先前建立的用于体外分析中性粒细胞集群的实验系统——荧光热灭活生物粒子簇的大型微型阵列，以及无菌皮肤损伤的诱导模型结合双光子活体成像均得出一致结论，即GRK2控制GPCR脱敏以及中性粒细胞聚集行为的阻滞。

图1.WT和Grk2–/–中性粒细胞在受到LTB4和CXCL2诱导时的迁移反应

在炎症背景下，中性粒细胞往往会对感染组织内的多个位置作出反应，为了探讨GRK2在迁移的中性粒细胞感觉到多种吸引源的情况下的作用，作者先将野生型和Grk2–/–细胞预先暴露在LTB4/CXCL2中，与先前结果一致，野生型中性粒细胞脱敏，并以浓度依赖的方式对随后的引诱剂梯度无反应，相比之下，Grk2–/–细胞在高引诱剂浓度下保持反应，并且仍然可以沿着激活信号的梯度移动。随后，作者在原引诱剂90°方向添加第二个LTB4/CXCL2梯度，并对野生型和Grk2–/–细胞的迁移行为进行比较，可以明显看出来Grk2–/–细胞向第二个吸引源重新定向，而对照组细胞并无明显改变（见图2）。由此可见，缺乏GPCR脱敏的中性粒细胞增加了它们在引诱剂竞争梯度之间的空间探索行为，可能有助于在整个组织中对不同感染位置的扫描。但令人惊讶的是，GRK2的缺乏反而使得小鼠淋巴结中的细菌计数显著增高，提示持续的中性粒细胞运动与细菌清除之间存在相反的关系。

图2.WT和Grk2–/–中性粒细胞在先后暴露于不同位置吸引源时的趋化行为

最后，为了详细了解GRK2对中性粒细胞聚集行为的调控如何抵抗细菌增殖，作者建立了一个细菌感染被膜下淋巴窦（SCS）的体外模拟实验，在这个系统中，细菌聚集并侵入巨噬细胞，导致细胞死亡，中性粒细胞表现出聚集行为，并在局部增殖的细菌和死亡的细胞周围形成明显集群。有意思的是，当分别研究对照细胞和敲除细胞时，Grk2–/–细胞虽然在细菌簇周围形成更大的中性粒细胞聚集体，然而，GRK2缺乏导致中性粒细胞簇外的“游离”细菌计数增加。由此可见，Grk2–/–细胞这种不受控制的持续运动会导致如下两种功能后果：1）从细菌群中摄取微生物能力受损；2）往往不能完全包裹增殖细菌，引起屏障破坏和病原体逃逸（见图3）。

图3.Grk2–/–细胞的持续运动会引起屏障破坏和细菌逃逸

总的来说，这些发现证明GRK2控制的中性粒细胞阻滞对于菌群中的细菌吞噬和抑制至关重要，强调了中性粒细胞已经进化出一种细胞内在机制，可以自我限制细胞群内的动态行为，来确保最佳的细菌清除效率。

同期Science刊载了评论：Swarmingmotilityinhostdefense。来自威斯康辛大学的BrianaL.Rocha-Gregg和AnnaHuttenlocher指出了中性粒细胞“蜂群”行为调节研究的重要意义。慢性肉芽肿性疾病病人缺乏ROS的产生，因而中性粒细胞“蜂群”行为无法控制，处于始终活跃状态，反而形成病原菌逃逸的现象。自体免疫疾病，炎症的产生可能跟免疫细胞“蜂群”行为失调息息相关。进一步扩展，癌症细胞的集体协同迁移也可能是一种“蜂群”行为，那么找到关键的限制因子则可限制肿瘤转移。宏观方面，昆虫“蜂群”行为的调控机制则对农业生产非常有用。多年来，计算机工程师一直将“蜂群智能”引入系统控制领域应用中。

图4中性粒细胞“蜂群”行为调控模式图

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